【診斷檢查】
1.用藥史:詳細(xì)詢問服藥史,對發(fā)現(xiàn)藥物性肝病的病因致關(guān)重要,因為病人常否認(rèn)服用任何藥物,對某些藥物常被認(rèn)為是無毒的而不被重視,但有時確是這些藥物引起的,有些病人否認(rèn)服用某些藥物,如:地西泮、抗抑郁藥等,這就增加了尋找病因的難度。對老年人記憶力差,服用藥物較多者,較可靠的方法是尋找既往病歷記錄,從中仔細(xì)尋找致肝損害的藥物。
在篩選致病藥物時,除首先考慮在肝病發(fā)病前服用的藥物外,還要注意已停用的藥物,同時要熟悉各種藥物所致肝損害的類型及轉(zhuǎn)歸,這對及時正確診斷與治療藥物性肝病有很大幫助。例如對乙酰氨基酚、異煙肼、氟烷等可引起肝細(xì)胞損害,口服避孕藥、雄激素及同化激素、氯丙嗪、地西泮、甲巰咪唑、甲苯磺丁脲等藥物可引起肝內(nèi)膽汁淤積。
臨床上當(dāng)病人出現(xiàn)某種肝損害表現(xiàn)后,詢問病史若最近1~4周內(nèi)或更長時間曾服用過肝損藥物,即提示存在藥物性肝病可能,再進一步進行相關(guān)實驗室檢查,并與其他原因所致肝病相鑒別,可及時做出正確診斷,及時停藥并做相應(yīng)的治療。
2.實驗室檢查:
2.1.急性藥物性肝?。貉遛D(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)明顯增高,凝血酶原時間延長及ICG滯留,嚴(yán)重者可呈肝衰竭表現(xiàn)。
2.2.慢性藥物性肝?。貉遛D(zhuǎn)氨酶、膽紅素、γ球蛋白、凝血酶原時間、磺溴酞鈉(BSP)和ICG異常、血清IgG、IgM增加,自身抗體和抗核抗體、抗平滑肌抗體和抗紅細(xì)胞抗體(抗人球蛋白試驗)可呈陽性,并可找到LE細(xì)胞。
3.肝病理學(xué)檢查:肝活體組織檢查,可分為肝炎樣改變、融合壞死、膽汁淤積、脂肪變性、肉芽腫(非干酪性)、血管病變、新生物(良惡性腫瘤)和其他相關(guān)病變?nèi)缑A幼冃?、色素沉著,可見到各種急慢性肝損害類型,如見到病灶呈帶狀分布,門管區(qū)炎癥伴大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及淤膽、肝細(xì)胞脂肪變性,則有助于藥物性肝病的診斷。
4.其他檢查:有文獻報道對過敏型藥物性肝損傷可采用藥物皮膚過敏試驗幫助診斷亦可應(yīng)用藥物致敏的巨噬細(xì)胞(或白細(xì)胞)移動抑制驗、淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗,可部分獲得陽性結(jié)果,但因其陽性率較低,臨床應(yīng)用價值不大。另有人推薦用小劑量有關(guān)藥物做激發(fā)試驗,在用藥前后分別測定多種血清酶活性,如用藥后連續(xù)多次測定均較用藥前明顯增高,則為陽性,可考慮為藥物性肝病。但藥物激發(fā)試驗僅40%~60%陽性。另外,有些藥物當(dāng)重復(fù)給藥時需較長的時間才出現(xiàn)肝損害,故激發(fā)試驗陰性并不能完全排除藥物性肝病。由于激發(fā)試驗有一定危險性,易誘發(fā)嚴(yán)重的肝損害,故不可輕易采用。某些藥物性肝病病例呈現(xiàn)免疫指標(biāo)異常,血中可查到抗核抗體、抗線粒體抗體等自身抗體。
5.臨床分型:
5.1.按病程長短分型:巴黎共識認(rèn)為,根據(jù)病程長短,藥物性肝損害可分為急性和慢性兩型,前者的肝功能異常持續(xù)少于3個月,后者的肝功能異常持續(xù)超過3個月(應(yīng)與“慢性肝病”區(qū)分,后者指有組織學(xué)異常)。在我國,臨床上一般以首次發(fā)病且肝功能異常持續(xù)在半年以內(nèi)的肝損害劃分為急性,發(fā)病2次以上或肝功能異常持續(xù)6個月以上者劃分為慢性。
5.2.按酶學(xué)損傷類型分型:
5.2.1.肝細(xì)胞型:
肝炎型:臨床表現(xiàn)類似一般病毒性肝炎,黃疸出現(xiàn)前1~2 d有乏力、食欲缺乏、上腹部不適、惡心、嘔吐、尿色深等前驅(qū)癥狀。但病程中無發(fā)熱,肝大,有壓痛。嚴(yán)重病例可呈肝衰竭表現(xiàn),可并發(fā)肝昏迷而死亡。生化檢查:ALT、AsT明顯增高,凝血酶原時間延長。
脂肪肝型:臨床表現(xiàn)特點為脂肪肝、氮質(zhì)血癥和胰腺炎。病人有感染的背景,一般連續(xù)用藥3~5 d以上,出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食、上腹痛、尿色深、肝大、黃疸、腎功能減退,有少尿、血尿素氮
增高及代謝性酸中毒。生化檢查:轉(zhuǎn)氨酶明顯增高,血清膽紅素一般低于17.1μmol/L,亦可高達51.3μmol/L。凝血酶原時間延長,偶有血糖過低,主要由于大劑量靜脈滴注四環(huán)素引起,靜脈注射門冬酰胺酶時亦可引起。本病預(yù)后差,如不及時停藥,病死率很高。
5.2.2.肝內(nèi)膽淤型:
單純膽淤型:臨床表現(xiàn)為起病隱襲,常無前驅(qū)癥狀,發(fā)病時無發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多。黃疸輕,于停藥后很快消失。生化檢查:可見AST增高,黃疸出現(xiàn)前已有BSP滯留,堿性磷酸酶和膽固醇大多正常。
膽淤伴炎癥:可有發(fā)熱、畏寒、惡心、腹脹、乏力、皮疹,隨后出現(xiàn)黃疸,皮膚瘙癢,大便色淺,肝大并壓痛,嗜酸性粒細(xì)胞增加。生化檢查:膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、膽固醇及堿性磷酸酶均中高度升高。
5.2.3.混合型:有不少藥物所致肝損害不易明確歸類,表現(xiàn)為肝炎型,可伴有不同程度的膽淤。同時伴有肝外器官損害,如皮疹、淋巴結(jié)病變、骨髓和血象改變、心肌炎、間質(zhì)性腎炎、關(guān)節(jié)炎等。
6.診斷標(biāo)準(zhǔn):中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組制定了藥物相關(guān)性肝損傷的診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)。
6.1.診斷標(biāo)準(zhǔn):
6.1.1.有藥物治療與癥狀出現(xiàn)的時間規(guī)律性:初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期在5~90 d(提示),有特異質(zhì)反應(yīng)者潛伏期可<5 d="">90 d(可疑)。停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷的潛伏期≤15 d,出現(xiàn)膽汁淤積型肝損傷的潛伏期≤30 d(可疑)。
6.1.2.有停藥后肝臟生化指標(biāo)迅速改善的病程經(jīng)過:肝細(xì)胞損傷型的血清ALT水平在8 d內(nèi)下降>50%(高度提示),或30 d內(nèi)下降≥50%;膽汁淤積型的血清ALP或TB在180 d內(nèi)下降≥50%(提示)。
6.1.3.必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。
6.1.4.再次用藥反應(yīng)陽性:再次用藥后,迅速激發(fā)肝損傷,肝酶活性水平升高至少大于正常范圍上限2倍以上。
符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的①+②+③,或前3項中有2項符合,加上第④項,均可確診為藥物性肝損傷。
6.2.排除標(biāo)準(zhǔn):
6.2.1.不符合藥物治療與癥狀出現(xiàn)時間相一致的規(guī)律性。即服藥前已出現(xiàn)肝損傷,或停藥>15 d后發(fā)生的肝損傷,發(fā)生膽汁淤積型或混合性肝損傷>30 d(除慢代謝藥物外)。
6.2.2.停藥后肝生化異常升高的指標(biāo)不能迅速恢復(fù)。在肝細(xì)胞損傷型中,血清ALT水平在30 d內(nèi)下降<50%;在膽汁淤積型中,血清ALP或TB水平在180 d內(nèi)下降<50%。
6.2.3.有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。
如果具備第(3)項,且具備(1)(2)兩項中的任何一項,則認(rèn)為藥物與肝損傷無相關(guān)性,可臨床排除藥物性肝損傷。
6.3.疑似病例:主要包括下列兩種狀況。
6.3.1.用藥與肝損傷之間存在合理的時間關(guān)系,但同時存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài);
6.3.2.用藥與發(fā)生肝損傷的時間關(guān)系評價沒有達到相關(guān)性評價的提示水平,但也沒有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。
藥物性肝病的診斷難點在于某些臨床表現(xiàn)不典型的病例,如藥物用于治療的疾病本身會導(dǎo)致肝異常以及藥物處方難以分析的病例。因此,診斷藥物性肝病需仔細(xì)了解用藥史,以往有無藥物變態(tài)反應(yīng)史或變態(tài)反應(yīng)性疾病史。除用藥史外,發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)的變態(tài)反應(yīng),如皮疹和嗜酸性粒細(xì)胞增多對診斷藥物性肝病十分重要。